文｜財(cái)新 戚展寧（見習(xí)）

【資料圖】

真實(shí)生物的抗新冠小分子口服藥阿茲夫定提交上市申請，成為國內(nèi)首個(gè)“沖線”選手。

7月15日午間，真實(shí)生物發(fā)布阿茲夫定片治療新冠肺炎適應(yīng)癥注冊III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例為：阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%。

真實(shí)生物表示，該臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期，近日已正式向國家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請。中國臨床試驗(yàn)注冊中心上的注冊信息顯示，“評估阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎的成年患者的隨機(jī)、雙盲、平行、對照臨床試驗(yàn)”在2020年5月9日注冊，試驗(yàn)至今已超過2年。

公司稱，支持阿茲夫定上市申請的關(guān)鍵Ⅲ期注冊臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。

具體而言，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者中，阿茲夫定組占40.43%，安慰劑組占10.87%（P值<0.001），受試者臨床癥狀改善的中位時(shí)間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值<0.001）。

真實(shí)生物指出，在抑制新冠病毒作用上，阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右；安全性上，阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。

消息甫出，阿茲夫定概念股股價(jià)大幅下跌。截至15日收盤，與真實(shí)生物簽署經(jīng)銷協(xié)議的新華制藥下跌5.3%，簽署加工生產(chǎn)協(xié)議的華潤雙鶴和奧翔藥業(yè)均下跌10%，阿茲夫定原料藥相關(guān)企業(yè)拓新藥業(yè)也下跌10%。

這與前述三期臨床結(jié)果備受質(zhì)疑有關(guān)。

首先，三期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是“改善臨床癥狀”，這與藥監(jiān)部門推薦的“危重癥發(fā)生率或全因死亡率”不一致。

今年2月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱“指導(dǎo)原則”）指出，在輕型、普通型新冠肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)（例如，至少 28 天）發(fā)展為重型、危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)，也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。

而對于重型、危重型新冠肺炎的臨床研究，主要終點(diǎn)首選適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)（如4-8 周）的全因死亡率，臨床改善/恢復(fù)時(shí)間作為終點(diǎn)“也被認(rèn)為是可以接受的”，但“需在方案中事先定義且改善程度應(yīng)有明確臨床意義”。

一位參與阿茲夫定臨床試驗(yàn)的人士對此評價(jià)道，從治療新冠的數(shù)據(jù)看，該藥物不會優(yōu)于目前已上市的抗新冠病毒藥物。“僅憑癥狀改善（作為主要終點(diǎn)）是無法通過評價(jià)的，5天的病毒清除時(shí)間，跟沒有治療的差異不大，而且清除標(biāo)準(zhǔn)也沒有給出。”

不愿具名的病毒學(xué)專家告訴財(cái)新，癥狀改善作為臨床終點(diǎn)沒有說服力，更受業(yè)內(nèi)認(rèn)可的臨床終點(diǎn)是降低28天內(nèi)全因死亡率?！靶鹿诎Y狀的改善需要一個(gè)臨床狀態(tài)順序等級量表來衡量，但目前還沒有一個(gè)公認(rèn)的量化標(biāo)準(zhǔn)。”

其次，真實(shí)生物在臨床試驗(yàn)結(jié)束前后對臨床終點(diǎn)有所調(diào)整。

一名在跨國藥企從事臨床研究的人士告訴財(cái)新，本次真實(shí)生物披露的主要臨床終點(diǎn)與4月份流出的公司專家交流會紀(jì)要的不同，這種臨時(shí)換終點(diǎn)可能牽涉到樣本量的更改。

此前，一份真實(shí)生物專家交流會紀(jì)要流出，會議指出上述臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是病毒載量的下降，其在中國臨床試驗(yàn)注冊中心登記時(shí)的主要終點(diǎn)也是“給藥第7、14天時(shí)，新型冠狀病毒載量較基線的變化”。多位受訪行業(yè)人士均認(rèn)為，臨床終點(diǎn)的調(diào)整或因數(shù)據(jù)不理想。

最后，本次真實(shí)生物披露的數(shù)據(jù)非常有限。

公告中披露的數(shù)據(jù)采用了符合方案集（Per Protocol Set，簡稱PPS），而非全分析集（Full Analysis Set，簡稱FAS）。FAS只能以最小、合理的方法剔除不符合條件者，比如入組后反悔的受試者，但后者可以用更多條件來剔除不合格的受試者數(shù)據(jù)。至于以什么條件剔除，臨床注冊信息顯示可以“根據(jù)研究者的判斷”。

“試驗(yàn)數(shù)據(jù)為什么沒有在期刊發(fā)表？如果發(fā)文章，就要說明入選病人數(shù)量，PPS選取了多少。如果二者相差很大，業(yè)內(nèi)專家就不會取信試驗(yàn)結(jié)果?！鄙鲜鰠⑴c臨床試驗(yàn)的人士指出。

上述臨床研究人士指出，真實(shí)生物披露的數(shù)據(jù)太少，全因死亡率、住院率、住院時(shí)長、ICU住院率等都未披露，而且該試驗(yàn)入組的病人感染的毒株類型也未明確。

不過，真實(shí)生物提交給CDE審查的報(bào)告必須十分詳細(xì)，之前設(shè)定的觀察指標(biāo)也要交待清楚。若臨床試驗(yàn)結(jié)果有缺陷，在藥監(jiān)部門的審查下也將無所遁形。因此，多位受訪者對阿茲夫定能否過審都持謹(jǐn)慎態(tài)度。

在海外，阿茲夫定還獲得了巴西、俄羅斯III期臨床批件。

2022年4月27日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東撰文指出，在新冠肺炎患者體內(nèi)，阿茲夫定比瑞德西韋報(bào)道的藥效要好。服用阿茲夫定后，患者一般3-5天核酸轉(zhuǎn)陰，用藥大約需要持續(xù)6-7天，對輕癥、重癥患者療效相當(dāng)，且不受其他治療影響。

阿茲夫定由河南師范大學(xué)?？?biāo)教授團(tuán)隊(duì)研制，原本是用于治療艾滋病的雙靶點(diǎn)抑制劑，是國內(nèi)首款自主知識產(chǎn)權(quán)抗艾滋病藥物，于2021年7月獲批上市。阿茲夫定靶向RNA依賴性RNA聚合酶 （RdRp），通過誘導(dǎo)錯(cuò)誤突變的產(chǎn)生，抑制新冠病毒的復(fù)制。該技術(shù)路線與君實(shí)生物的VV116、默沙東的Molnupiravir相同，國內(nèi)的藥企中歌禮制藥、科興制藥也選取了同一個(gè)靶點(diǎn)。

國內(nèi)第一個(gè)公布三期臨床數(shù)據(jù)的新冠口服藥是君實(shí)生物的VV116，該研究的主要終點(diǎn)為“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”，次要研究終點(diǎn)包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比”等。VV116的臨床試驗(yàn)也因數(shù)據(jù)不夠詳細(xì)、次要終點(diǎn)未達(dá)到而受到較多質(zhì)疑。目前，君實(shí)生物尚未提交VV116的上市申請。

——中經(jīng)網(wǎng)監(jiān)看

標(biāo)簽： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)